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《纸房子》第4部分在混乱中开始：教授认为里斯本已经被处决，里约和东京炸毁了一辆陆军坦克，内罗毕在生死之间挣扎。该团伙正在经历其最艰难的时刻之一，而敌人的崛起将会把抢劫行动置于严重的危险之中。。经诊断，约翰·克莱默（托宾·贝尔 Tobin Bell 饰）的癌症已病入膏肓，去日无多。就在他心情极度低落之际，曾经癌症互助会的伙伴向他透露了一个消息，有一位名叫塞西莉娅·佩德森（西诺薇·玛考迪·伦德 Synnøve Macody Lund 饰）的研究了一种新型疗法，并且治愈率极高，很多买入鬼门关的患者因此从获新生。渴望延续生命的约翰主动联系到塞西莉娅，得知对方为了躲避大型制药公司的追杀已经逃到墨西哥境内。在对方悉心指引下，约翰辗转来到了邻国，接受了这项神奇的手术。可是术后他很快发现，所谓的新型疗法居然是一场骗局，所有在他身边出现过的人都是诈骗团伙的一员。 愤怒不已的约翰找到阿曼达和警探，展开了针对塞西莉娅一伙的血腥惩罚……。扒手鹏（李子雄 饰）和强（郑浩南 饰）因为和为了凑钱与聋哑女友慧心（罗美薇 饰）结婚的飞贼伟（郭富城 饰）同时盯上了一条项链而不打不相识，项链最终被当地黑道小头目抢走，而三人也结为异性兄弟。因感警察不会被黑道欺负，三人投考警员，而最终只有鹏得以录用，虽然鹏渐渐疏远了两位兄弟，但仍依靠强、伟提供的线索，鹏及时保护了刚正不阿的黄探长（午马 饰），在警队脱颖而出，跟进一步与贪腐的上司合作，除掉了不配合收黑钱的黄探长。另一方面，强为了搭救被黑道绑架的伟，失手杀人，并向鹏自首入狱。不久强出狱，发现女友已被鹏夺走，三兄弟关系的裂痕愈发明显，而鹏阴毒的性格也开始渐渐显露……。